美国血液学会（ASH）年会于2016年12月3日至6日在圣地亚哥召开，在本次会议上，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）再次成为焦点。一些关键数据的报道为CAR-T细胞未来上市提供了有力支持。
一、ZUMA-1研究的中期分析结果
ZUMA-1研究是一项针对耐药、侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的多中心Ⅰ~Ⅱ期关键临床研究。根据病理类型不同，ZUMA-1研究包括两个队列：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（队列1）和原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）或转化滤泡淋巴瘤（tFL）（队列2）。所有入组患者在预处理方案化疗（环磷酰胺500 mg/m2，氟达拉滨30 mg/m2，共3 d）后接受2×106/kg抗CD19 CAR-T细胞（KTE-C19细胞）输注。
队列1中有51例患者可被分析。中位年龄为58岁（25~76岁），73%为男性，71%美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分1分，78%既往接受≥2线方案治疗后耐药，20%患者自体造血干细胞移植（ASCT）后≤12个月复发，61%患者既往接受≥3线方案治疗。总反应率（ORR）为76%[完全缓解（CR）率47%，部分缓解（PR）29%]。92%的患者在1个月内起效，39%的患者（33%为CR）在3个月时仍维持疗效。1个月和3个月无进展生存（PFS）率分别为92%和56%。最常见的≥3级治疗相关不良事件（AE）包括粒细胞减少、贫血、血小板减少、粒细胞减少性发热、脑病。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性发生率分别为20%和29%。CAR-T细胞在输注后14 d内扩增，扩增峰值与3个月时疗效相关。发生≥3级神经系统毒性患者的血清白细胞介素15（IL-15）、IL-6、IL-10和干扰素诱导蛋白10（IP-10）水平增高。多数患者细胞因子/趋化因子在28 d内降至正常水平。
队列2共有6例患者接受KTE-C19细胞治疗，50%患者为PMBCL，50%为tFL。中位年龄为55岁（28~60岁），67%为男性，67% ECOG体力状态评分0分，50%对二线或者以上方案治疗耐药，50%为ASCT后复发。ORR为100%。中位随访时间3.2个月，所有患者CR可持续。3、4级治疗相关AE发生率分别为17%和67%，没有5级AE发生，4级AE均为细胞减少。KTE-C19细胞相关3、4级AE发生率分别为50%和17%。
二、JCAR017治疗难治复发NHL的效果
相关人员报告了CAR-T细胞产品JCAR017对难治复发NHL有效。14例患者接受治疗，包括13例DLBCL和1例套细胞淋巴瘤（MCL）。中位年龄61岁，既往治疗周期中位数为5个，10例移植后复发。预处理化疗方案为：环磷酰胺300 mg/m2，氟达拉滨30 mg/m2，共3 d。细胞输注起始数量为5×107个；其中CD8+ CAR-T与CD4+ CAR-T细胞比例为1∶1。对12例患者治疗后进行疗效评价，包括11例DLBCL，1例MCL。MCL患者疾病进展（PD），DLBCL患者的ORR为82%（CR率73%，PR率9%），PD率18%。其中1例DLBCL继发中枢神经系统（CNS）淋巴瘤，治疗后CR。14例均未发生严重CRS，3例发生低级别CRS。2例发生神经系统毒性。
三、CTL019治疗复发难治双重打击淋巴瘤（DHL）和tFL的效果
相关人员报告了CAR-T细胞产品CTL019在复发难治DHL和tFL中的疗效。13例DLBCL包括7例生发中心B细胞型（GCB），5例非生发中心B细胞型（non-GCB），1例不能分型。中位年龄59岁，既往治疗周期中位数5个。预处理方案包括：苯达莫司汀（90 mg/m2×2，1例），环磷酰胺（1 g/m2，2例），放疗（4000 cGy）联合环磷酰胺（750 mg/m2，1例），改良EPOCH方案（3例），超分割环磷酰胺（300 mg/m2每12 h×6次，6例）。CTL019细胞数量：2例患者接受5.00×108个，1例接受1.93×108个。9例患者发生CRS，与疗效无关。短暂神经系统毒性包括：2例谵妄，1例认知异常。细胞输注后3个月，ORR为52%，其中GCB患者为71%（5/7），non-GCB为40%（2/5）；CR率为38%（5/13），其中GCB患者为43%（3/7），non-GCB患者为40%（2/5）。7例GCB DLBCL中有3例为tFL，均CR。2例GCB DLBCL为DHL，均CR。所有患者中位PFS为5.8个月，non-GCB为3.0个月，GCB患者未达到（中位随访21.9个月，PFS率为57.1%）。有效患者中位随访23.3个月，85.7%仍维持疗效。
另外，有关人员还报道了CTL019在复发难治FL患者中的数据。14例FL患者中位年龄59岁，既往治疗数为5个，所有患者末次治疗后PFS<2年，3例移植后复发。预处理方案：苯达莫司汀（6例），环磷酰胺（2例），环磷酰胺与氟达拉滨（1例），放疗与环磷酰胺（3例），EPOCH方案（1例），卡铂与吉西他滨（1例）。CTL019细胞中位数6.08×106/kg。3个月时ORR为79%，CR率为50%。6个月时，3例PR患者中有2例转为CR。中位随访11.4个月，PFS率为77%，中位至下一次治疗（TTNT）时间为7.2个月。6例患者发生CRS，与疗效无关。1例患者死于脑炎，死亡时病情处于CR。
总之，2016年ASH年会上报告的关键数据进一步证实CAR-T细胞在复发难治B细胞淋巴瘤中有效，但存在的问题仍不容忽视，如如何在保证疗效的前提下降低不良反应以及如何维持疗效、降低复发概率等。相信随着更多研究结果的出现，这些问题都能够被解决。2017年可能会迎来第一个CAR-T细胞产品上市，有理由相信细胞治疗时代即将到来。
（本文转载白血病·淋巴瘤, 2017,26(01): 3-4）
作者：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 应志涛 朱军
